인류학자 케일은 다큐멘터리 영화 연출팀과 함께 신비의 부족으로 알려진 아마존의 쉬리샤마족을 찾아 나선다. 케일의 연인이자 다큐필림의 연출가인 테리와 촬영기사 대니, 음향기사 게리 그리고 리포터인 웨스트리지도 같은 배에 동승하고 있다. 쉬리샤마 부족을 찾아 아마존으로 향해하던 케일 일행은 폭우가 쏟아지던날 밤, 난파된 보트에서 구조를 요청하는 샤론과 만나게 된다. 그러나 샤론은 전문 밀렵꾼이며 뱀 수집가로 100만 달러 이상의 돈벌이가 되는 아나콘다를 찾으려고 이들과 합류했던 것이다.
거대한 아나콘다의 위협이 서서히 다가오는 가운데 샤론은 게리의 동조로 배의 실권을 쥐게되고, 결국 그들은 거대한 식인뱀 아나콘다와 사투를 벌이게 되는데…
