삶에 있어 전 우주적 낙오자라 생각하는 샘(채드 도넬라). 유일하게 즐기고 좋아하는 그림을 그리기 위해 미술학원에 다니지만, 어느날 그는 미술에 재능이 없다는 청천병력의 소리를 듣고 쫓겨나게 된다. 그리고 바로 그날 유일한 여자친구한테 마저 이별을 선고 받는다. 샘이 여자친구의 아파트 앞에 망연자실 서있는 동안 그가 그린 누드 그림들 수 백장이 바람에 날려 거리에 흩어지게 되고, 당황한 그의 앞에 한 여자가 홀연히 나타난다. 그녀는 세상에서 가장 환한 미소를 지은 채 “당신은 웃음을 잃어버린 것 같군요”라고 말한다. 밝고 명랑한 호프 (에린 바틀렛)를 만나 즐거운 시간을 보낸 샘. 호프는 그의 손바닥에 전화 번화를 남기지만 갑자기 내린 비에 번호가 지워진 것을 안 샘은 절망하게 되는데…
꿈 같은 호프와의 만남을 잊지 못해 커피 배달원이 되어 그녀를 찾기로 결심한 샘. 그러던 어느날 여러 곳에 배달을 다니던 중 여성 전용 아파트 수잔 B. 앤소니에서 호프를 찾아낸다. 하지만 세상에서 가장 환한 미소를 보여주던 호프의 미소는 이미 사라진 채고, 우울한 분위기가 그녀를 휘감고 있는 사실에 샘은 호프가 걱정이 된다. 그리고 샘은 그녀의 우울증 미스터리를 풀기 위해 독신 여성 100명이 모여 사는 아파트에 뻔질나게 드나들기 시작한다.
샘은 호프의 웃음을 되찾아 주기 위해 그녀의 아파트에 사는 온갖 여성들과 작업(?)아닌 작업을 벌여야 하는 샘은 상상할 수 없는 모든 타입의 여성들과 마주친다. 그에게 문신을 남긴 전 여자친구 그레첸부터 직업 여성, 파티 걸, 가톨릭, 부자, 그리고 메소드 연기자까지. 개성 강하고 섹시한 그녀들과 친해지기란 여간 어려운 일이 아닌데… 그러나 달콤한 초콜릿 같은 애니(제니퍼 모리슨)만은 유일하게 그에게 많은 도움을 주게 된다.
샘은 호프의 우울증 원인을 알아내기 위해 변태친구 홀든과 아파트 관리인 윌레스씨, 아마존 여왕 탄야 등 온갖 엽기적인 캐릭터들과 아웅 다웅하게 된다. 샘은 호프의 미스터리를 풀고, 100명의 아름답고 섹시한 여자들 중에서 자신만의 사랑을 찾아낼 수 있을까?
