FBI 수습 요원 클라리스 스탈링은 상관인 잭 크로포드로부터 일명 버팔로 빌 연쇄살인사건을 조사하라는 지시를 받는다. 범인인 “버팔로 빌”은 몸집이 좋은 여자들을 골라 그 피부들을 벗겨내는 끔찍한 범죄를 저질렀는데, 아직 사건을 해결할 이렇다할 단서가 나오지 않고 있었다. 크로포드는 연쇄살인범을 잡기 위해 스탈링으로 하여금 한니발 렉터 박사를 찾아가도록 한다. 한니발 렉터 박사는 최고의 심리학자이자 법의학자로 평가받던 인물이지만 자신의 환자 아홉 명을 살해하여 요리한 식인마로 정신병원에 갇혀 엄중히 감시받고 있었다.
렉터는 스탈링을 처음 만났음에도 불구하고 그녀의 체취와 옷차림, 몇 마디 말 등을 통해 그 배경과 유년기를 간파해 낸다. 하지만 스탈링이 내색하지 않고 침착하게 응대해 나가면서 두 사람의 신경전은 팽팽하게 전개된다. 렉터는 자신의 수감 생활을 편하게 해달라는 조건을 걸고 수사당국의 조바심을 돋우며 급기야 버팔로 빌은 테네시주 출신 상원의원의 딸인 캐서린을 납치한다.
수사당국, 클라리스 스탈링, 한니발 렉터 삼자 간의 신경전은 팽팽하게 진행된다. 렉터의 추리력으로 사건의 실마리가 하나씩 풀려 나가고 스탈링은 렉터의 탁월한 지성에 차츰 미묘한 매력을 느끼지만 렉터는 범인의 정체를 알게 해 준다는 조건을 내걸고 멤피스로 이송된다. 스탈링은 수사에서 제외되고, 렉터는 끔찍한 방법으로 탈옥에 성공하는데…
