해적의 시대가 종말을 향해 치닫게 되면서 동인도 회사의 커틀러 베켓 경 (톰 홀랜더 분)은 유령선 플라잉 더치맨 호와 그 선장 데비 존스 (빌 나이 분)를 통제할 힘을 갖게 된다. 더치맨 호는 제임스 노링턴 제독 (잭 데븐포트 분)의 지휘하에 5대양을 누비며 해적선들을 소탕하고 다닌다.
윌 터너 (올랜도 블룸 분)와 엘리자벳 스완(키이라 나이틀리 분), 바르보사 선장 (제프리 러쉬 분)는 플라잉 더치맨과 베켓의 함대에 맞서기 위해 해적 연맹의 아홉 영주들을 소집한다. 그러나 아홉명의 영주 중 빠진 사람이 한명 있었으니 그는 바로 잭 스패로우 선장 (조니 뎁 분). 최고의 해적 혹은 최악의 해적으로 꼽힐만한 인물 잭 스패로우는 2편에서 괴물 크라켄에게 먹혀 데비 존스의 저승으로 잡혀간 바 있다.
잭을 구하기 위해 이들 세 사람은 티아 달마 (나오미 해리스 분), 핀텔 (리 아렌버그 분), 라게티 (매킨지 크룩 분)과 함께 싱가폴의 해적 영주 사오펭 (주윤발 분)을 찾아간다. 목적은 사오펭이 갖고 있는 해도와 선박.
잭을 무사히 구해낸 이들 앞엔, 그러나 또 다른 장벽이 있었으니 그것은 해적 연맹의 연합된 힘으로도 상대하기 벅찬 베켓의 함대와 플라잉 더치맨의 막강한 위력. 유일한 희망은 인간의 몸에 갇혀있는 바다의 여신 칼립소를 풀어주어 그녀의 도움을 받는 것 뿐이다.
배신에 배신이 쌓여가면서, 잭과 윌, 엘리자벳, 사오펭, 바르보사는 각자 깨닫게 된다. 피차 아무도 믿을수 없음을… 그러나 살아남기 위해 이들은 자신에게 유리한 편과 동맹을 맺게 되고 이윽고 최후의 결전이 벌어진다.
