런던에서 무명 작곡가인 로저와 함께 살고 있는 달마시안 퐁고는 주인과 자신을 위해 신부감을 찾다가 아니타와 퍼디를 발견하고 소동을 벌여 로저와 아니타, 자신과 퍼디가 각각 결혼을 하게 된다. 그 뒤 퍼디는 임신을 하여 15마리의 달마시안을 낳지만 아니타의 동창생 크루엘라에게 새끼들을 빼앗길까봐 늘 걱정한다. 그 걱정대로 15마리의 달마시안은 달마시안의 가죽으로 코트를 만들려고 하는 크루엘라 일당에게 납치되고, 이 사실은 달마시안들의 소식통을 통해 그들의 세계에 알려진다.
외곽에 있던 달마시안 대령의 제보에 의해 크루엘라의 외곽 저택에 99마리의 달마시안들이 있는 것을 확인한 퐁고와 퍼디는 자신의 새끼들을 찾아 나서고 대령의 도움으로 99마리의 달마시안들을 모두 집으로 데리고 온다. 로저는 퐁고와 퍼디를 포함한 101마리 달마시안을 모두 키우기로 한다.
