서기 2035년. 인류는 치명적이 바이러스 감염으로 전체의 99% 이상이 멸망하고 소수의 생존자들만 지상에서의 생활을 포기한 채 지하세계에서 샐활하게 된다. 감옥에 수감되어 있는 제임스 콜(브루스 윌리스)은 자원임무를 띠고 지상으로 나가게 되고, 그곳에서 사자와 여러 동물들이 배회하는 것을 보며 [12 몽키즈]란 단체의 마크를 보게 된다.
탐사업무를 끝내고 돌아온 제임스에게 과학자들은 인류의 지상회복을 도와준다면 완전사면을 해주겠다고 제의한다. 결국 그는 시간을 거슬러 올라가 바이러스가 퍼지게 된 1996년으로 보내진다.
그러나 착오로 제임스는 1990년으로 보내지고 그곳에서 경찰을 부상입히는 등 말썽을 피워 정신병원에 수감된다. 제임스는 의사들에게 인류가 바이러스에 의해 멸망할 것이라고 설득하지만 아무도 그의 말을 믿으려 하지 않는데…
