셜록 홈즈(로버트 다우니 주니어), 천재적인 추리 능력과 주먹의 힘까지 갖추고 친구 왓슨 박사(주드 로)와 함께 치밀하게 얽힌 미스터리 속에서 진실을 찾아내는 명탐정. 그에게 이제껏 경험하지 못했던 최대의 위협이자 지금껏 그토록 갈구했던 진정한 모험이 몰려오고 있었다. 다섯 명의 여인들이 종교 의식의 제물로 끔찍하게 살해되는 사건이 잇따라 발생하고, 홈즈와 왓슨은 간발의 차이로 마지막 희생자가 될뻔한 여인을 구한다.
범인은 비밀 종교집단 소속의 블랙우드(마크 스트롱). 붙잡힌 블랙우드는 사형 집행일이 다가올수록 강력한 어둠의 힘을 발휘하고, 자신의 죽음은 계획의 일부에 지나지 않는다며 홈즈에게 경고한다. 블랙우드의 경고는 현실로 나타나고, 죽었던 그의 부활은 도시 전체를 공포 속에 몰아넣는다. 그러나 이것은 홈즈에게는 게임의 시작일 뿐. 블랙우드의 치명적인 음모를 저지하기 위해 홈즈와 왓슨은 고대의 신비한 주술과 현대의 경이로운 신기술이 혼재한 세계로 뛰어든다.
그러나 홈즈가 해결해야 할 것은 사건만이 아니었다. 그의 앞에 헤어진 연인 아이린(레이철 맥아담스)이 등장해 적인지 아닌지 모호한 행동으로 그를 더욱 혼란에 빠뜨린다.
한편, 최강의 콤비 플레이로 사건을 파헤치던 홈즈와 왓슨은 단서들이 공통의 연결고리로 어떤 징후를 나타낸다는 것을 발견하고, 이것이 세상을 파멸시킬 거대한 음모였음을 알게 되는데…
